Fondaparinux ( Arixtra ) è un pentasaccaride di sintesi, costituito da tre molecole di D-glucosamina separate da una molecola di acido D-glucuronico e una molecola di acido L-iduronico, solfatate in alcune posizioni chiave.
La struttura chimica di Fondaparinux simula quella del sito pentasaccaridico di circa 1,7 kD utilizzato dai proteoglicani acidi naturali ( eparansolfato, eparina, dermatansolfato ) per legare e attivare l’antitrombina ( AT ), una alfa-2-globulina plasmatica immessa nel circolo ematico costitutivamente dal fegato, che funziona da anticoagulante naturale, essendo in grado di inattivare diversi fattori della coagulazione attivati ( IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa, complesso VIIa/TF ).
Fondaparinux ostacola la formazione dei trombi potenziando selettivamente l’effetto inibitorio esercitato dall’antitrombina sul fattore X attivato ( fattore Xa ).

Meccanismo d’azione

Fondaparinux si associa reversibilmente ( legame non-covalente ) a un sito specifico dell’antitrombina, inducendone una transizione conformazionale irreversibile che aumenta di 340 volte la sua capacità di legare, in rapporto equimolare, il fattore Xa circolante.
Associata al fattore Xa, l’antitrombina rilascia la molecola di Fondaparinux ( che quindi può legare altre molecole di antitrombina ) e si stabilizza in un complesso bimolecolare inattivo che viene rapidamente eliminato dal fegato.

L’inibizione funzionale e la deplezione del fattore Xa ostacolano la formazione dei coaguli fibrinici in quanto, in vivo, il fattore Xa, insieme ai fosfolipidi delle membrane cellulari, agli ioni calcio e al fattore Va, contribuisce a formare la protrombinasi, complesso catalitico chiave della cascata emocoagulativa, in grado di convertire la protrombina circolante in trombina, enzima responsabile della generazione di fibrina ( dal fibrinogeno ).

I test in vitro hanno mostrato la grande potenza anticoagulante di Fondaparinux, fissando in solo 0,13 microMol/L la concentrazione di farmaco richiesta per inibire il 50% della formazione di trombina ( CI50 ).
Occorre tuttavia considerare che, in vivo, l’attività del farmaco non è completamente sviluppata, in quanto i complessi antitrombina / Fondaparinux legano ( e inibiscono ) il fattore Xa libero con efficienza molto superiore rispetto al fattore Xa già integrato nella protrombinasi, come suggerito dalla consistente discrepanza tra le concentrazioni di farmaco in grado di inibire la generazione e l’attività della protrombinasi ( CI50 rispettivamente intorno a 0.27 e 4.5 mg/L ).

In vitro, Fondaparinux aumenta l’affinità dell’antitrombina anche verso il fattore VII della coagulazione e verso il fattore VII attivato ( VIIa ) legato al fattore tessutale ( un complesso molecolare in grado di attivare il fattore X circolante ).
Non è chiaro, tuttavia, se questo fenomeno possa svolgere un ruolo nell’effetto anticoagulante globale del farmaco.
Al contrario, è considerata probabilmente ininfluente nella pratica clinica l’inibizione diretta evidenziata da Fondaparinux nei test in vitro verso il fattore IX attivato ( IXa ), che si manifesta solo a concentrazioni molto superiori ( circa tre ordini di grandezza ) a quelle necessarie per l’effetto anti-Xa.

Fondaparinux non influenza direttamente la funzione e i livelli plasmatici di trombina; per questi effetti è infatti necessaria una struttura polisaccaridica costituita da almeno 16-18 monosaccaridi, tipica delle più grosse molecole presenti nelle miscele epariniche non-frazionate o a basso peso molecolare.

Il rapporto di inibizione fattore Xa / trombina per Fondaparinux ( maggiore di 100 ) è quindi molto superiore rispetto all’Eparina non-frazionata ( circa 1 ) o alle eparine a basso peso molecolare [ 1.5-8 ].

Come le eparine, Fondaparinux incrementa i livelli plasmatici di inibitore della via del fattore tessutale, mentre, a differenza di queste, non si lega alle piastrine, non le attiva, non ha tendenza a fissarsi aspecificamente ( interazione elettrostatica ) alle proteine tessutali, non favorisce il legame degli anticorpi anti-fattore piastrinico 4 ( anticorpi HIT ) con le piastrine ( al contrario, in vitro, ostacola in modo dose-dipendente l’attivazione piastrinica da parte di questi anticorpi ) e non viene antagonizzato dal solfato di protamina.

Farmacocinetica

Somministrato per iniezione sottocutanea ( 2.5 mg ), Fondaparinux è assorbito rapidamente ( il picco plasmatico dell’attività anti-fattore Xa si rileva dopo 1.7 ore ) e pressoché completamente nel circolo ematico ( biodisponibilità intorno al 100% ), ove rimane in gran parte confinato, come suggerito dal volume di distribuzione allo stato stazionario, di poco superiore al volume del sangue ( 7.4-10.9 L ).

Oltre il 97% della quota circolante di Fondaparinux è legato alle proteine plasmatiche, quasi interamente all’antitrombina ( maggiore di 94% ) e in minima parte ( minore di 3% ) all’albumina e all’alfa-1-glicoproteina acida.

Fondaparinux non subisce apprezzabile biotrasformazione nell’organismo e viene eliminato dal plasma per lo più per filtrazione glomerulare, con una emivita terminale di 17 ore ( estremi 13-21 ore ).
Fino al 77% di una dose si ritrova nell’urina in forma immodificata nei 3 giorni successivi alla somministrazione.

Per singole dosi comprese nell’intervallo terapeuticamente utile ( 2-20 mg ) la curva dose / risposta ( in termini di picco e AUC dell’attività anti-fattore Xa ) è pressoché lineare ( 700 UI anti-Xa/mg ), con una variabilità interindividuale e intraindividuale molto contenuta e poco influenzata dal peso corporeo e dall’età.

Queste caratteristiche farmacocinetiche consentono l’impiego di Fondaparinux a dosi fisse e senza necessità di controllo laboratoristico dell’effetto anticoagulante.

Interazioni farmacologiche

In vitro, Fondaparinux appare privo di affinità per le maggiori isoforme del citocromo P450 ( CYP ); non sono quindi prevedibili interazioni farmacocinetiche di potenziale rilievo clinico con i farmaci substrato, inibitori o induttori dei CYP 2D6, 3A4, 2C19, 2C9, 1A2, 2E1, 2A6, 2A1, 2E1, 3E1.
In particolare, è stata dimostrata l’assenza di significative interazioni farmacocinetiche con Aspirina, Digossina, Piroxicam e Warfarin.

Intossicazione

Nello studio PENTUA la frequenza di eventi emorragici gravi a seguito di somministrazioni multiple di Fondaparinux in pazienti con valori di creatininemia fino a 1.8 mg/dL è risultata uniforme entro un ampio spettro di dosaggi, anche oltre i limiti posologici usualmente impiegati in terapia ( 8-12 mg/24 ore ), suggerendo un buon indice terapeutico del farmaco.

L’effetto anticoagulante di Fondaparinux non è antagonizzato dal solfato di Protamina, ma lo è dal concentrato di Fattore VII attivato ( VIIa ) ( 90 microg/kg di concentrato di Fattore VIIa correggono l’effetto anticoagulante di 10 mg di Fondaparinux per 6-8 ore ). ( Xagena_2008 )

Airoldi G, Campanini M, Italian Journal of Medicine 2008; 2: 44-52

Xagena_Medicina_2008