Farmaci antivirali e resistenza: ottimizzazione dell’impiego clinico di Enfuvirtide


L’inevitabile sviluppo di resistenza virale nei pazienti che hanno sperimentato un fallimento del trattamento con mancata risposta virologica, e la possibilità di sottoporsi a sequenze diverse di regimi di terapia antiretrovirale altamente efficace ( HAART ), hanno determinato un aumento del numero di pazienti che sono stati già trattati con antiretrovirali appartenenti a tutte le classi farmacologiche disponibili.

Fuzeon ( Enfuvirtide ), capostipite di una nuova classe di antiretrovirali, è il primo farmaco a conservare la sua attività nei confronti del virus HIV resistente a tutti gli agenti antiretrovirali attualmente disponibili, e fornisce una nuova opzione terapeutica per il trattamento dei pazienti con infezione da HIV.

Tuttavia, è ben noto che il trattamento con un solo composto attivo aggiunto ad un regime terapeutico inefficace rappresenta una monoterapia, e tale composto produrrà, nella migliore delle ipotesi, soltanto una risposta terapeutica a breve termine.
Altrettanto si può affermare nel caso di regimi terapeutici che contengono un numero insufficiente di composti attivi.

La presenza di diversi composti inattivi in un regime di trattamento può compromettere il successo dei composti attivi appartenenti ad una nuova classe di farmaci antiretrovirali, consentendo il persistere di una replicazione virale sufficiente a selezionare mutanti virali resistenti.

La resistenza a Fuzeon, allo stesso modo di quella che si sviluppa nei confronti degli altri antiretrovirali, può svilupparsi in modo rapido in caso di somministrazione del farmaco in monoterapia.

L’efficacia di Fuzeon a lungo termine nei pazienti già precedentemente trattati con antiretrovirali dipenderà dall’accuratezza con la quale si sceglieranno gli altri componenti del regime terapeutico, in modo da definire un regime pienamente ottimizzato.

La scelta dei trattamenti può essere aiutata dai test relativi alla valutazione della resistenza virale.

L’impiego di test di resistenza

Diversi studi clinici prospettici e retrospettivi hanno dimostrato il valore a breve termine del test di resistenza genotipica e fenotipica.
Il test consente di effettuare una scelta accurata di tutti i singoli componenti di una terapia di combinazione.

Un’importante osservazione emersa da questi studi è stata l’esistenza di una correlazione tra potenza e durata della risposta virologica e numero di nuovi composti ai quali i virus dei pazienti erano sensibili.

Lo studio di coorte Frankfurt ha indicato che, nei pazienti già trattati per un lungo periodo, la probabilità di una mancata risposta virologica dopo 24 settimane di terapia si era ridotta del 60% per ciascun farmaco antiretrovirale aggiunto, al quale il virus era fenotipicamente sensibile.

Secondo lo studio di coorte Chelsea e Westminster, le risposte virologiche e gli incrementi nella conta dei CD4 sono risultati significativamente superiori, dopo 96 settimane di terapia, quando sono stati inclusi nel trattamento tre o più agenti antiretrovirali classificati come efficaci attraverso la valutazione genotipica e fenotipica.

Lo studio GART 5 ha dimostrato che l’entità della risposta virologica è funzione del numero di componenti attive impiegate per il trattamento dell’HIV.

Inoltre, gli studi Havana e GART hanno indicato l’associazione tra parere dell’esperto ed un’elevata probabilità di risposta, nei pazienti in fallimento terapeutico con un regime di antiretrovirali di seconda linea.

Il beneficio a lungo termine dei test di resistenza, negli studi prospettici, è variabile e sembra anche dipendere da fattori aggiuntivi come la buona aderenza al trattamento, le mutazioni per l’inibitore della proteasi e la concentrazione plasmatica dell’inibitore della proteasi.

Gli studi TORO1 e TORO 2 hanno evidenziato un incremento della risposta virologica a Fuzeon associato ad un regime ottimizzato, somministrato per 48 settimane, proporzionale all’incremento di farmaci attivi nel regime ottimizzato.
La maggiore efficacia è stata riscontrata quando Fuzeon è stato associato a due o più farmaci attivi.

Le analisi di sottogruppo incluse negli studi TORO hanno indicato che l’aggiunta di Fuzeon induceva un significativo beneficio per tutti i sottogruppi analizzati, distinti sulla base della risposta virologica a Fuzeon.

E’ stato proposto un modello per in pazienti che iniziano la terapia con Fuzeon in grado di valutare i fattori prognostici al basale che possano predire la risposta al farmaco.

I fattori prognostici positivi che predicono la risposta virologica a Fuzeon alla 24.a settimana sono una conta dei CD4+ superiore a 100 cellule/mm3, livelli di HIV-1 RNA inferiori a 100.000 copie/ml e la combinazione di Fuzeon con almeno 2 agenti attivi antiretrovirali.

L’80% dei pazienti trattati con Fuzeon e con i 4 fattori prognostici positivi hanno riportato livelli di HIV-1 RNA inferiori a 400 copie/ml a 24 settimane, rispetto ai pazienti trattati con il solo regime ottimizzato.

L’attenta valutazione delle opzioni terapeutiche e della selezione di un regime ottimizzato attivo è condizione necessaria per trarre giovamento dal trattamento con Fuzeon.

Il successo della terapia con Fuzeon nel lungo periodo dipende anche dall’aderenza del paziente al trattamento e da numerosi altri fattori, quali l’insegnamento della tecnica di autosomministrazione al fine di minimizzare le reazioni locali al sito di iniezione, l’utilizzo di un gruppo di supporto multidisciplinare ed il coinvolgimento di altri pazienti. ( Xagena_2005 )

Fonte: Roche, 2005



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