Vemurafenib ( Zelboraf ) è un inibitore a basso peso molecolare, da assumere per os, della serina-treonina chinasi BRAF. Le mutazioni nel gene BRAF che sostituiscono la valina nella posizione dell’aminoacido 600 si traducono in proteine BRAF attivate in maniera costitutiva, che possono provocare proliferazione cellulare in assenza di fattori di crescita che normalmente servirebbero per la proliferazione.

Prima di iniziare la terapia con Vemurafenib, si deve accertare la presenza della mutazione BRAF V600 nel tessuto tumorale dei pazienti mediante un test validato.
L’efficacia e la sicurezza di Vemurafenib in pazienti con tumori che esprimono mutazioni rare del BRAF diverse da V600E e V600K non sono state dimostrate in modo convincente.
Vemurafenib non deve essere usato in pazienti con melanomi maligni con mutazione BRAF wild-type.

Reazione di ipersensibilità

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità serie associate a Vemurafenib, compresa l’anafilassi. Tra le reazioni di ipersensibilità gravi ci possono essere sindrome di Stevens-Johnson, rush generalizzato, eritema o ipotensione.
Nei pazienti che manifestano reazioni di ipersensibilità gravi, occorre sospendere definitivamente il trattamento con Vemurafenib.

Reazioni dermatologiche

Nei pazienti trattati con Vemurafenib sono state riferite reazioni dermatologiche gravi, tra cui rari casi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica nello studio clinico registrativo.
Reazioni al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici ( DRESS ) sono stati riportati in associazione a Vemurafenib successivamente alla commercializzazione.
Nei pazienti che manifestano una reazione dermatologica grave, occorre sospendere definitivamente il trattamento con Vemurafenib.

Prolungamento dell’intervallo QT

Un prolungamento dell’intervallo QT dipendente dall’esposizione è stato osservato in uno studio non-controllato, in aperto di fase II in pazienti che avevano già ricevuto trattamenti per il melanoma metastatico.
Il prolungamento dell’intervallo QT può tradursi in un aumento del rischio di aritmie ventricolari, compresa la torsione di punta.
Il trattamento con Vemurafenib non è raccomandato nei pazienti con anomalie degli elettroliti ( compreso il magnesio ) non correggibili, sindrome del QT lungo, oppure che stanno assumendo medicinali che notoriamente allungano l’intervallo QT.
Si deve monitorare l’elettrocardiogramma ( ECG ) e gli elettroliti ( compreso il magnesio ) in tutti i pazienti prima del trattamento con Vemurafenib, dopo un mese di trattamento e dopo la correzione della dose.
In particolare si raccomanda un ulteriore monitoraggio dei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da moderata a grave con cadenza mensile durante i primi 3 mesi di trattamento, successivamente ogni 3 mesi o con frequenza maggiore se dettato da necessità cliniche.
Non si raccomanda di iniziare un trattamento con Vemurafenib in pazienti con QTc superiore a 500 millisecondi ( ms ). Se durante il trattamento il QTc supera 500 ms, si deve interrompere temporaneamente il trattamento con Vemurafenib, correggere le anomalie degli elettroliti ( compreso il magnesio ) e controllare i fattori di rischio cardiaci per il prolungamento dell’intervallo QT ( ad esempio insufficienza cardiaca congestizia, bradi aritmie ). Il trattamento deve essere ripreso una volta che il QTc sarà sceso al di sotto di 500 ms e a una dose inferiore. Si raccomanda di sospendere definitivamente la somministrazione di Vemurafenib nel caso in cui l’aumento del tratto QTc risulti sia superiore a 500 ms che maggiore a 60 ms rispetto ai valori pre-trattamento.

Reazioni oftalmologiche

Sono state riferite reazioni gravi oftalmologiche, comprese uveite, irite e occlusione della vena retinica. E’ necessario monitorare periodicamente i pazienti per individuare eventuali reazioni oftalmologiche.

Carcinoma cutaneo a cellule squamose ( cuSCC )

Sono stati segnalati casi di cuSCC ( compresi quelli classificati come cheratoacantoma o cheratoacantoma sottotipo misto ) in pazienti trattati con Vemurafenib.
Si raccomanda di effettuare una valutazione dermatologica su tutti i pazienti prima di iniziare la terapia e di monitorarli secondo routine durante il trattamento. Ogni eventuale lesione cutanea sospetta deve essere asportata, sottoposta a valutazione dermatopatologica e trattata secondo gli standard di assistenza in vigore a livello locale.
Il medico che ha effettuato la prescrizione deve esaminare il paziente per cuSCC con cadenza mensile durante il trattamento e fino ai 6 mesi successivi alla sospensione della terapia. Nei pazienti che sviluppano cuSCC si raccomanda di continuare il trattamento senza correzione della dose.
Il monitoraggio deve continuare per i 6 mesi successivi all’interruzione di Vemurafenib o fino all’inizio di un’altra terapia antineoplastica.
I pazienti devono essere istruiti a informare il medico nel caso in cui dovessero verificarsi alterazioni cutanee.

Carcinoma non-cutaneo a cellule squamose ( non-cuSCC )

Casi di non-cuSCC sono stati segnalati in studi clinici dove i pazienti sono stati trattati con Vemurafenib. I pazienti devono essere sottoposti all’esame della testa e del collo, consistente in almeno un’ispezione visiva della mucosa orale e nella palpazione dei linfonodi prima di cominciare il trattamento e ogni 3 mesi durante il trattamento.
Inoltre, i pazienti devono essere sottoposti a scansione mediante tomografia computerizzata ( TC ) del torace prima del trattamento e ogni 6 mesi durante il trattamento.
Sono raccomandati esami anali e pelvici ( per le donne ) prima e alla fine del trattamento o quando considerato clinicamente indicato.
Successivamente alla sospensione di Vemurafenib, il monitoraggio di non-cuSCC deve continuare per un massimo di 6 mesi o fino all’inizio di un’altra terapia antineoplastica. I rilevamenti anomali devono essere gestiti secondo la pratica clinica.

Nuovo melanoma primario

Negli studi clinici, sono stati segnalati melanomi primari nuovi. I casi sono stati gestiti mediante asportazione locale e i pazienti hanno proseguito il trattamento senza correzione della dose.
Il monitoraggio delle lesioni cutanee deve essere effettuato come descritto in precedenza per il carcinoma cutaneo a cellule squamose.

Altri tumori

Sulla base del meccanismo d’azione, Vemurafenib potrebbe causare progressione di tumori associati alle mutazioni di RAS. Occorre considerare attentamente i benefici e i rischi prima della somministrazione di Vemurafenib a pazienti con un pregresso o concomitante tumore associato alla mutazione di RAS.

Danni epatici

Sono stati segnalati, con Vemurafenib, casi di danno epatico, inclusi casi di grave danno epatico.
Si devono monitorare gli enzimi epatici ( transaminasi e fosfatasi alcalina ) e la bilirubina prima di cominciare il trattamento e con cadenza mensile durante il trattamento, oppure in accordo alle necessità cliniche.
Le anomalie di laboratorio devono essere gestite mediante riduzione della dose, interruzione del trattamento o con la sospensione definitiva del trattamento.

Compromissione della funzionalità epatica

Non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. I pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica dovuta a metastasi epatiche senza iperbilirubinemia possono essere monitorati secondo le raccomandazioni generali.
Sono disponibili solo dati molto limitati in pazienti con compromissione della funzionalità epatica da moderata a grave. I pazienti con compromissione della funzionalità epatica da moderata a grave possono incorrere in un’aumentata esposizione. Pertanto è necessario un attento monitoraggio, in particolare dopo le prime settimane di trattamento perché si potrebbe verificare un accumulo nel corso di un periodo di tempo prolungato ( diverse settimane ).
Si raccomanda inoltre il monitoraggio con ECG a cadenza mensile durante i primi tre mesi.

Compromissione della funzionalità renale

Non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale nei pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve o moderata.
Sono disponibili solo dati limitati in pazienti con compromissione grave della funzionalità renale. Vemurafenib deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione grave della funzionalità renale, che devono essere monitorati attentamente.

Fotosensibilità

È stata segnalata fotosensibilità da lieve a grave nei pazienti a cui è stato somministrato Vemurafenib negli studi clinici.
A tutti i pazienti deve essere consigliato di evitare l’esposizione al sole durante la terapia con Vemurafenib.
Durante la terapia con il medicinale, ai pazienti deve essere consigliato di indossare indumenti protettivi e di utilizzare una protezione solare ad ampio spettro contro gli ultravioletti A ( UVA ) / ultravioletti B ( UVB ) e burro di cacao per le labbra ( fattore di protezione maggiore o uguale a 30 ) quando si trovano all’aperto, per proteggersi dalle scottature solari.
Per fotosensibilità di grado 2 ( intollerabile ) o maggiore, si consiglia di apportare modifiche alla dose.

Effetti di vemurafenib su altri medicinali

Vemurafenib può aumentare l’esposizione plasmatica di medicinali prevalentemente metabolizzati da CYP1A2 e diminuire l’esposizione plasmatica di medicinali prevalentemente metabolizzati da CYP3A4, compresi i contraccettivi orali.
Per i medicinali prevalentemente metabolizzati mediante CYP1A2 o CYP3A4 si devono considerare correzioni della dose sulla base delle loro finestre terapeutiche prima di trattare in concomitanza con Vemurafenib.
Fare attenzione e considerare l’ipotesi di effettuare un ulteriore monitoraggio INR ( rapporto internazionale normalizzato ) quando si usa Vemurafenib in concomitanza con Warfarin.

Effetti di altri medicinali su Vemurafenib

La farmacocinetica di vemurafenib potrebbe subire l’influenza di medicinali che inibiscono o influenzano P-gp ( ad esempio Verapamil, Claritromicina, Ciclosporina, Ritonavir, Chinidina, Dronedarone, Amiodarone, Itraconazolo, Ranolazina ).
La somministrazione concomitante di potenti induttori di P-gp, glucuronidazione o CYP3A4 ( ad esempio Rifampicina, Rifabutina, Carbamazepina, Fenitoina o Erba di San Giovanni [ Ipericina ] ) deve essere evitata ove possibile.
Si deve considerare un trattamento alternativo provvisto di minore potenziale di induzione per mantenere l’efficacia di Vemurafenib.

Somministrazione concomitante con Ipilimumab

In uno studio di fase I è stato riportato l’aumento asintomatico di grado 3 delle transaminasi ( ALT/AST >5x ULN ) e della bilirubina ( bilirubina totale >3x ULN ) a seguito della somministrazione concomitante di Ipilimumab ( Yervoy ) ( 3 mg/kg ) e Vemurafenib ( 960 mg BID or 720 mg BID ).
Sulla base di questi dati preliminari, la somministrazione di Ipilimumab e Vemurafenib non è raccomandata. ( Xagena_2014 )

Fonte: EMA, 2014

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