I farmaci Larotrectinib ( Vitrakvi ) e Entrectinib ( Rozlytrek ) sono impiegati per il trattamento dei tumori caratterizzati da una rara anomalia genetica ( fusione dei geni NTRK ).
I due farmaci sono stati definiti jolly, oppure agnostici, perché in grado di colpire in maniera selettiva la mutazione genetica che produce una proteina difettosa alla base dello sviluppo e della crescita del cancro, indipendentemente dall’organo colpito dalla malattia.

La neoplasia non viene più identificata attraverso l’organo colpito, ma con la mutazione genetica che ne guida la crescita.

Larotrectinib ed Entrectinib possono colpire diversi tipi di tumore e per questo sono definiti farmaci agnostici perché non conoscono l’organo dove il tumore ha avuto origine.

Larotrectinib ed Entrectinib sono indicati per il trattamento dei tumori solidi caratterizzati da una fusione genica NTRK ( NeuroTrophic Receptor tyrosine Kinase ).
Le fusioni TRK sono anomalie cromosomiche che si verificano quando uno dei geni NTRK ( NTRK1, NTRK2, NTRK3 ) che codificano per diverse isoforme dell’enzima TRK si lega in maniera anomala a un altro gene non-correlato ( es. ETV6, LMNA,TPM3 ). Il risultato della fusione dei due geni è la produzione di una proteina di fusione TRK anomala.

Gli studi con Larotrectinib hanno coinvolto pazienti adulti e pediatrici con diverse neoplasie caratterizzate dalla fusione genetica NTRK.
Larotrectinib è stato sperimentato in diverse tipologie di tumori solidi: polmone, tiroide, melanoma, tumori gastrointestinali stromali, tumori del colon-retto, sarcomi dei tessuti molli, tumori delle ghiandole salivari, nel fibrosarcoma infantile ed hanno mostrato efficacia nei tumori del sistema nervoso centrale, così come nei pazienti con metastasi cerebrali, in età e tumori diversi.
I risultati ottenuti hanno confermato i vantaggi clinici sia a breve che a lungo termine di Larotrectinib.

Entrectinib ha dimostrato di essere efficace in tutti i tumori che presentano la mutazione di geni NTRK, indipendentemente dall’organo colpito, ma anche per i tumori del polmone che presentano la mutazione del gene ROS1, un altro gene che svolge un ruolo importante nel controllo della crescita e della proliferazione delle cellule tumorali.
Entrectinib si è mostrato efficace nei pazienti con sarcoma, carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ( NSCLC ) delle ghiandole salivari, nel carcinoma della mammella secretorio e non-secretorio, nei tumori della tiroide, nel carcinoma colo-rettale, nei tumori neuroendocrini pancreatici, ovarici, carcinoma endometriale, nel colangiocarcinoma, nei tumori gastrointestinali, nel neuroblastoma e in altri tumori solidi.

L’approvazione di un farmaco agnostico ( il cui impiego non è ristretto ad uno specifico tipo tumorale, ma legato alla presenza di una specifica alterazione molecolare, indipendentemente dall’organo di origine ) cambia le prospettive di cura ed è il primo passo per una rivoluzione culturale.
Il punto di partenza non è più rappresentato dalla localizzazione del tumore, cioè dell’organo da cui la malattia ha origine, il modello istologico, ma dal modello mutazionale.
Il nuovo modello mutazionale, pur riconoscendo il valore del dato istologico ( identificazione del tumore attraverso un esame dei tessuti ), si basa sulla individuazione di alterazioni molecolari che prescindono dalla sede di origine.

Le terapie comunemente utilizzate per il trattamento dei pazienti con tumori caratterizzati da fusione genica NTRK, come la chemioterapia o l’immunoterapia non sempre si sono dimostrate efficaci.
Larotrectinib ed Entrectinib hanno evidenziato invece risposte rapide, con un beneficio clinico rilevante e duraturo nel tempo, indipendentemente dall’età del paziente e dalla sede del tumore.

I pazienti oncologici vengono sottoposti a un test genomico che include la ricerca delle fusioni dei geni NTRK per comprendere meglio quale sia il gene driver del tumore e associarlo al trattamento giusto. I pazienti candidati al trattamento con questo tipo di farmaci devono essere selezionati sulla base della presenza delle alterazioni molecolari, attraverso test diagnostici specifici. ( Xagena_2021 )

Fonte: Istituto Nazionale Tumori Milano ( INT-MI ), 2021

Xagena_Medicina_2021